在《抗生素之前的肺炎》一書中提到感染性疾病在抗生素發(fā)明前是導(dǎo)致人類死亡的主要疾病，而肺炎是最常見的感染性疾病。在那個年代一個人患了肺炎就意味著死亡，因為沒有抗生素的年代肺炎的病死率高達30%。肺炎就是那個時代的“惡魔”，人們害怕談到肺炎就像現(xiàn)在人們提起癌癥一樣感到恐懼和絕望。

青霉素是人類最早發(fā)現(xiàn)的抗生素，在青霉素發(fā)現(xiàn)之前，人們針對細(xì)菌感染束手無策，被細(xì)菌感染的病人隨時面臨著死亡，而自從抗生素出現(xiàn)后肺炎的病死率下降到不到5%的水平?？股夭坏珡V泛的應(yīng)用于細(xì)菌感染性疾病的治療，應(yīng)用于腫瘤放化療中感染的防治。此外如器官移植、關(guān)節(jié)置換、心臟手術(shù)都離不開抗生素的使用。

抗生素的出現(xiàn)改變了感染性疾病的結(jié)局，從而延長了人們的預(yù)期壽命。上世紀(jì)20年代美國人的平均壽命為56.4歲，而如今美國人的預(yù)期壽命接近80歲，抗生素在這其中功不可沒。

今天我們生活在一個擁有抗生素的時代，需要特別感謝一個人，那就是青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明院士。正是他開創(chuàng)了這個讓很多致命的感染性疾病變得可治的時代，人們不再談肺炎色變。

隨著青霉素生產(chǎn)工藝的改進，在上世紀(jì)40年代初青霉素得以大規(guī)模的生產(chǎn)。青霉素在二戰(zhàn)中挽救了大量受傷后發(fā)生感染的士兵的生命。因此青霉素、雷達和原子彈齊名為二戰(zhàn)最偉大的三個發(fā)明。弗萊明院士也因此和另外兩位為青霉素應(yīng)用于臨床作出突出貢獻的學(xué)者共同分享了1945的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎。

然而就像青霉素的發(fā)現(xiàn)在1929年被發(fā)表后的10年內(nèi)無人重視一樣，弗萊明院士在1945年領(lǐng)取諾貝爾獎的演講中發(fā)出的警告同樣在很長一段時間內(nèi)沒有被人們重視。它就是——抗生素耐藥（超級細(xì)菌）！今天它已經(jīng)成為了全球性的危機。

弗萊明在諾貝爾獲獎獲獎演講中就警示了抗生素濫用可能存在的危害。他提到在實驗室中如果沒有給細(xì)菌暴露在足夠濃度的青霉素下，細(xì)菌不但不會被殺死而且會產(chǎn)生對青霉素的耐藥。

他假設(shè)了例子：X先生購買了青霉素來治療他的咽痛，但是沒有給足夠的劑量殺死鏈球菌，反而教會了它們?nèi)绾蔚挚顾幬铩Ｖ?，X先生感染了他夫人。X夫人感染鏈球菌，得了肺炎。此時，鏈球菌已經(jīng)學(xué)會了如何抵抗青霉素，這將導(dǎo)致治療的失敗，X夫人死于耐青霉素的鏈球菌肺炎。

1929年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素；

1940s首次使用青霉素；

1940s中期出現(xiàn)青霉素耐藥金黃色葡萄球菌；

1950s早期青霉素耐藥金黃色葡萄球菌開始流行；

1950s末首次使用甲氧西林；

1960s初出現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）；

1960s末在美國發(fā)現(xiàn)MRSA；

1980s初出現(xiàn)MRSA導(dǎo)致的中毒休克綜合征；

1990s初出現(xiàn)社區(qū)獲得性的MRSA（CA-MRSA）；

1990s末CA-MRSA在美國出現(xiàn)；

2000s出現(xiàn)耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌（VRSA）。

2005年在美國死于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的患者數(shù)量遠(yuǎn)高于死于哮喘的人數(shù)，幾乎與死于帕金森病的患者數(shù)量相當(dāng)，非常接近于當(dāng)年死于白血病的人數(shù)。

而MRSA在全球所有有監(jiān)控的國家均有發(fā)現(xiàn)，MRSA儼然已成為了全球性的問題，中國也不除外。

而在世界衛(wèi)生組織發(fā)布迫切需要新型抗生素的細(xì)菌清單中MRSA只歸于2類重點（十分重要）的第2位。而排在MRSA之前歸于“極為重要”的是3種耐碳青霉烯類藥物的革蘭染色陰性桿菌，而排第1位的是碳青霉烯類藥物耐藥的鮑曼不動桿菌（CRAB）。CRAB是更加嚴(yán)重的全球性超級細(xì)菌，除去南極洲其它六大洲的任何一個國家的醫(yī)院里都有它的存在，它是監(jiān)護室的噩夢。中國是重災(zāi)區(qū)。CRAB的分離率已從2006年的30.1%增長到了2018年的75.6%。

而在如此嚴(yán)峻的形式下抗生素的研發(fā)只吸引到不到全球5%的風(fēng)險投資，2011年全球在研究的抗生素只有17種，而針對陰性菌的只有2種。人類將面臨無藥可用，超級細(xì)菌將成為人類的“終結(jié)者”。

預(yù)測到2050年超級細(xì)菌每年將殺死1000萬人，將超過癌癥導(dǎo)致的每年死亡人數(shù)。屆時全球每3秒就有一個人死于耐藥菌的感染。

而中國無論是年抗生素使用總量還是人均抗生素使用量都位列全球第一。面對超級細(xì)菌中國面臨著異常嚴(yán)峻的形勢。中國政府以負(fù)責(zé)任的態(tài)度采取諸多行動來揭制細(xì)菌耐藥。

面對超級細(xì)菌（抗生素耐藥）我們應(yīng)該做什么？我們需要認(rèn)識到的重要事實是什么？

重要事實：

抗生素耐藥性是對目前全球衛(wèi)生、食品安全和發(fā)展的最大威脅之一；

抗生素耐藥性會影響到每個人，無論其年齡和國籍如何；

抗生素耐藥性是自然發(fā)生的，但在人類和動物中間誤用抗生素會加速耐藥發(fā)生過程；

越來越多的感染（比如肺炎、結(jié)核病、淋病和沙門氏菌?。┳兊酶y治療，原因在于用于治療感染的抗生素的有效性出現(xiàn)下降；

抗生素耐藥性會導(dǎo)致住院時間延長、醫(yī)療費用增加和死亡率上升。

我們該怎么做？

“超級細(xì)菌”會不會出現(xiàn)

在中國科學(xué)院微生物所研究員朱寶利看來，出現(xiàn)“超級細(xì)菌”的概率并不大?！拔疫€是比較樂觀的。我個人認(rèn)為，出現(xiàn)攜帶各種各樣耐藥基因的‘超級細(xì)菌’是小概率事件，不太可能出現(xiàn)大面積發(fā)生的情況?！?/p>

朱寶利解釋，不是所有的細(xì)菌都是致病菌，而耐藥基因傳到病原菌需要一定的條件。同時，致病菌如果攜帶多種基因，其本身繁殖的難度也會相應(yīng)增加，“致病菌也不會讓自己‘負(fù)擔(dān)’太重”。

但病原菌抗生素耐藥仍是人類發(fā)展面臨的嚴(yán)峻考驗。據(jù)估計，到2050年，由于微生物耐藥所導(dǎo)致的死亡人數(shù)每年將超過1000萬，這一數(shù)字將超過癌癥的死亡人數(shù)，并導(dǎo)致全球經(jīng)濟損失超過100萬億美元。而非洲和亞洲將是重災(zāi)區(qū)。

中國的情況并不樂觀。高福介紹，中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）數(shù)據(jù)顯示，我國整體細(xì)菌耐藥性嚴(yán)重，耐藥水平較高；既有的多重耐藥尚未解決，新的多重耐藥菌仍在不斷出現(xiàn)。

危險源于何處

中科院微生物研究所研究員馮婕是“細(xì)菌耐藥機制研究組”的組長。她說：“我們都明白生物進化中自然選擇的道理，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性就是自然選擇下的進化最為典型的例子。當(dāng)細(xì)菌面臨被抗生素‘消滅’的生存選擇壓力時，產(chǎn)生耐藥性就是一種必然結(jié)果。從這個角度出發(fā)，我們也就能夠了解耐藥性產(chǎn)生的根源在哪里。”

一個最直接的原因就是臨床抗生素的使用已經(jīng)得到極大控制。馮婕說：“最近幾年我國嚴(yán)格管理抗生素的使用，有些病原菌的耐藥比例并沒有出現(xiàn)大幅度的上升，有的甚至呈現(xiàn)下降趨勢?！?/p>

中科院微生物所研究員馬旅雁從事生物被膜研究。她和同事發(fā)現(xiàn)，很多微生物雖然沒有耐藥基因，但它們喜歡形成群體——生物被膜?！靶纬扇后w的微生物會分泌很多胞外物質(zhì)，導(dǎo)致抗生素?zé)o法達到群體的核心，這也是一種耐藥方式。”馬旅雁說，“還有一些菌，在某些情況下，細(xì)胞根本不生長，處于休眠狀態(tài)，導(dǎo)致抗生素找不到目標(biāo)，也就是對抗生素不敏感。這也是一種耐藥性?！?/p>

在采訪中，多位科學(xué)家都著重提到，要想控制耐藥菌問題，必須嚴(yán)格控制畜牧養(yǎng)殖業(yè)中抗生素的使用。這些抗生素雖然未必能被人體接觸和吸收，“但這些抗生素必然會釋放到自然環(huán)境中，如果江河水體、土壤、空氣等自然環(huán)境中普遍存在各類抗生素，那么出現(xiàn)多重耐藥細(xì)菌的危險也必然會增大。”馮婕說。

防患于未然，中國在努力

近年來，這個問題已經(jīng)得到了國家層面的重視。據(jù)高福介紹，2016年，原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會下發(fā)了《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》，提出到2020年實現(xiàn)“爭取研發(fā)上市全新抗菌藥物1個到2個，新型診斷儀器設(shè)備和試劑5項到10項”，“零售藥店憑處方銷售抗菌藥物的比例基本達到全覆蓋”等多項行動目標(biāo)。2017年，原農(nóng)業(yè)部也印發(fā)了《全國遏制動物源細(xì)菌耐藥行動計劃（2017—2020年）》，提出到2020年，實現(xiàn)“推進獸用抗菌藥物規(guī)范化使用。?。▍^(qū)、市）憑獸醫(yī)處方銷售獸用抗菌藥物的比例達到50%”等目標(biāo)。

朱寶利認(rèn)為，要實現(xiàn)這樣的目標(biāo)，微觀上需要基礎(chǔ)研究的突破，宏觀上需要國家相關(guān)管理部門的協(xié)調(diào)。而中國科學(xué)院學(xué)部設(shè)立這一咨詢項目，就是希望能夠集合多方智慧，為決策提供科學(xué)支撐。

就基礎(chǔ)研究而言，科學(xué)家們要更多了解耐藥性的傳播機制和發(fā)展路徑，以求從根本上控制細(xì)菌耐藥性的發(fā)展，并將研究成果盡快產(chǎn)業(yè)化、實用化。在這方面，我國科學(xué)家已經(jīng)取得了一些成果。馬旅雁課題組在尋找不讓細(xì)菌“拉幫結(jié)伙”的酶，并已經(jīng)找到一種阻止綠膿桿菌成群的酶。綠膿桿菌是醫(yī)院內(nèi)常見的致病菌，也是一種很容易產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌?！斑@種酶可以降解綠膿桿菌的胞外物質(zhì)，阻止其成團?！瘪R旅雁說，“我們希望能夠發(fā)現(xiàn)更多的酶，可以與現(xiàn)有的抗生素聯(lián)合使用，提高抗生素的使用效率?！?/p>

馮婕團隊聯(lián)合微生物所的杜文斌團隊正在研制“耐藥基因快速檢測儀器”的樣機。馮婕說，臨床上使用抗生素主要依靠醫(yī)生經(jīng)驗，一種藥不行再換另一種，一般不會給非危重病人做藥敏實驗，因為藥敏實驗時間較長，需要2~4天。她說：“我們現(xiàn)在研發(fā)的儀器可以快速檢測病原菌種類以及其攜帶的耐藥基因，并將檢測時間縮減到6到8個小時。”

而防止抗生素濫用更是一個管理問題。朱寶利表示：“無論是臨床，還是畜牧養(yǎng)殖業(yè)，不使用抗生素是不現(xiàn)實的。那么，管理、控制使用抗生素的度在哪里？比如，全面禁止在飼料中添加抗生素是不是現(xiàn)實？全面禁止之后，我們需要什么樣的措施來監(jiān)測、控制動物疾病的發(fā)生？中國科學(xué)院學(xué)部啟動這個項目，目的之一就是希望能夠回答管理上的‘黃金分割點’在哪里的問題。所以我們的團隊中，有進行基礎(chǔ)研究的科學(xué)家，有臨床醫(yī)生，有從事畜牧養(yǎng)殖的專家?！?/p>

高福說：“細(xì)菌耐藥最終影響人類健康，但造成細(xì)菌耐藥的因素及其后果卻超越了衛(wèi)生領(lǐng)域，迫切需要加強多部門、多領(lǐng)域協(xié)同謀劃、共同應(yīng)對。希望通過這個為期兩年的項目，我們能夠形成《中國病原菌抗生素耐藥的現(xiàn)狀及應(yīng)對策略》報告，提交給國家相關(guān)部門，為我國在本領(lǐng)域的前沿布局和戰(zhàn)略規(guī)劃提供決策咨詢參考，為人類福祉作貢獻?！保ü饷魅請笥浾?齊芳）