脂肪酸效果觸發(fā)如同開(kāi)“盲盒”

脂肪酸分為飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，后者又根據(jù)所含雙鍵的不同分為單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸。人體無(wú)法合成的Omega-3脂肪酸就是一種多不飽和脂肪酸。

已有研究表明，人體服用適量Omega-3脂肪酸，具有健腦強(qiáng)腦、調(diào)節(jié)血壓、減少炎癥甚至降脂等功效。但Omega-3脂肪酸進(jìn)入人體后，要想發(fā)揮作用，必須找到一個(gè)幫手——Omega-3魚(yú)油受體。

張巖說(shuō)，通俗地講，這就好比角色進(jìn)入游戲界面，需要先找到NPC（非玩家角色）激活劇情，然后在NPC幫助下，控制多種道具、資源，最終完成任務(wù)。

Omega-3魚(yú)油受體屬于人體中最龐大的膜蛋白家族——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，具有提升胰島素敏感性、控制脂肪生成等多種作用，可以識(shí)別Omega-3脂肪酸在內(nèi)的多種飽和與不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸。

“Omega-3魚(yú)油受體被激活后，可以與多種下游效應(yīng)物偶聯(lián)，包括多種G蛋白和β阻遏蛋白等，再引發(fā)相應(yīng)的細(xì)胞響應(yīng)和生理作用。”張巖介紹，不同的脂肪酸激活Omega-3魚(yú)油受體的效果并不同，如同開(kāi)一個(gè)“盲盒”，只有某些不飽和脂肪酸是對(duì)人體有益的。

由于GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定，而且長(zhǎng)鏈脂肪酸分子非常相似，長(zhǎng)久以來(lái)很難被辨別、捕捉，科學(xué)家們一直試圖厘清不同脂肪酸觸發(fā)不同激活效應(yīng)的原理。

張巖團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期專(zhuān)注細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制研究和精準(zhǔn)調(diào)控手段設(shè)計(jì)，此前曾在國(guó)際首次獲得了GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，可從原子層面解析生命接收信息、處理信息和編譯信息的過(guò)程，而這正是本次研究的技術(shù)支撐之一。

此次，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)以O(shè)mega-3魚(yú)油受體識(shí)別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸，及其與Omega-3魚(yú)油受體偏向性信號(hào)的聯(lián)系，作為研究的切入點(diǎn)。

信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中有項(xiàng)特殊指令

Omega-3魚(yú)油受體如何識(shí)別不同的飽和、不飽和脂肪酸及其合成化合物？哺乳動(dòng)物是否有一個(gè)既定的系統(tǒng)識(shí)別這些雙鍵修飾？脂肪酸中，單鍵和雙鍵的區(qū)別細(xì)微，如何精細(xì)調(diào)控受體蛋白，并將其轉(zhuǎn)化為特定的生物信號(hào)傳導(dǎo)？

通過(guò)良渚實(shí)驗(yàn)室的冷凍電鏡設(shè)施，研究人員成功從原子分辨率水平解析了4種不同類(lèi)型的脂肪酸和人工合成激動(dòng)劑TUG891，分別刺激Omega-3魚(yú)油受體，形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸都能激活Omega-3魚(yú)油受體。

張巖解釋?zhuān)瑢?dǎo)致不同結(jié)果的奧秘在于，不同脂肪酸的單鍵和多鍵就像不同鑰匙的齒紋，激活Omega-3魚(yú)油受體后，在鎖芯中的打開(kāi)方式不同。“雖然打開(kāi)的是同一把鎖，但走進(jìn)的卻是不同的世界?！?/p>

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)不同的不飽和脂肪酸的雙鍵排布組合，與Omega-3魚(yú)油受體中芳基氨基酸的特定組合會(huì)產(chǎn)生相互作用，或者與其他氨基酸產(chǎn)生特定疏水作用，這對(duì)確定下游信號(hào)傳導(dǎo)譜圖等起到了重要作用。

該論文第一作者、浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院博士毛春友說(shuō)：“Omega-3魚(yú)油受體響應(yīng)不同實(shí)驗(yàn)對(duì)象的信號(hào)刺激時(shí)，可以介導(dǎo)多種下游效應(yīng)G蛋白的信號(hào)通路，而不同G蛋白在介導(dǎo)受體下游的不同功能中起關(guān)鍵作用?！?/p>

經(jīng)過(guò)上下游層層傳導(dǎo)，由于每個(gè)信號(hào)的編譯處理不同，每個(gè)環(huán)節(jié)接收到不同的信號(hào)便會(huì)發(fā)出不同的指令。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)功能性實(shí)驗(yàn)，證明了Omega-3脂肪酸之所以對(duì)人體有益，是因?yàn)樗せ頞mega-3魚(yú)油受體后，增加了一條偶聯(lián)Gs蛋白的指令，讓原本可能朝其他方向走去的信號(hào)通往有益于代謝的道路。通過(guò)結(jié)構(gòu)分析、分子動(dòng)力學(xué)模擬和突變篩選，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了配體結(jié)合口袋與不同效應(yīng)G蛋白募集的傳遞路徑。

張巖表示，這項(xiàng)研究詳細(xì)介紹了Omega-3魚(yú)油受體識(shí)別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸的模式，揭示了不同脂肪酸引發(fā)Omega-3魚(yú)油受體產(chǎn)生下游特定信號(hào)譜圖的機(jī)制，未來(lái)有助于開(kāi)發(fā)出性能更優(yōu)的魚(yú)油分子產(chǎn)品，滿(mǎn)足現(xiàn)代保健的需求。

他們對(duì)一個(gè)大型的中年和老年女性隊(duì)列進(jìn)行了腸道菌群檢測(cè)，包括菌群多樣性、益生菌豐度，還檢測(cè)了血清中omega-3不飽和脂肪酸的水平。他們發(fā)現(xiàn)飲食中omega-3不飽和脂肪酸攝入更多血清中水平更高的女性其腸道菌群的種類(lèi)也更加多樣。而菌群的多樣性與許多健康狀況都有相關(guān)性，比如糖尿病、肥胖和炎癥性腸病。

文章作者Ana Valdes教授表示：“人類(lèi)腸道得到了許多關(guān)注，并且科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)腸道與許多種人類(lèi)健康問(wèn)題都有聯(lián)系。我們的消化系統(tǒng)中駐扎著幾萬(wàn)億微生物，其中大多數(shù)都對(duì)我們有益，在消化、免疫系統(tǒng)甚至體重調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用?！?/p>

“在關(guān)于Omega-3脂肪酸和腸道菌群組成的關(guān)系方面，我們這項(xiàng)研究是有記載的最大的研究。這一隊(duì)列中共有876名女性志愿者，我們?cè)?jīng)借助該隊(duì)列研究人類(lèi)基因?qū)w重和疾病相關(guān)腸道菌群的貢獻(xiàn)。通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷我們進(jìn)一步了解了他們飲食中Omega-3脂肪酸的攝入情況，發(fā)現(xiàn)這一數(shù)據(jù)與他們血清中Omega-3脂肪酸的水平都與腸道益生菌的多樣性和豐度有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)?！?/p>

研究人員還發(fā)現(xiàn)血清中高水平的omega-3脂肪酸還與腸道中一種叫做N-carbamylglutamate（NCG）的化合物水平升高有關(guān)。這種化合物能夠降低動(dòng)物腸道中的氧化應(yīng)激水平，研究人員認(rèn)為omega-3發(fā)揮的一些好的作用可能與誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生了這種物質(zhì)有關(guān)。

之前一些研究曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)omega-3脂肪酸在減輕胰島素抵抗、高血壓、關(guān)節(jié)炎、血栓，降低一些癌癥風(fēng)險(xiǎn)，防止認(rèn)知下降方面有作用。這項(xiàng)新研究又增添了新證據(jù)表明omega-3脂肪酸還可以在多樣性和組成方面改善腸道菌群。